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聊聊结直肠癌靶点,我们该知道的事儿

2018-08-09

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,每年大约有 60 万名患者直接或间接死于结直肠癌。虽然传统的放化疗方案能够延长晚期结直肠癌患者的存活期,但实际上中位生存期不足两年。

值得庆幸的是,目前已有多个结直肠癌靶向药物相继面世(如表 1 所示),为晚期结直肠癌患者的治疗带来希望。

表 1: FDA 批准上市的结直肠癌药物一览

靶点

商标名

通用名

研发公司

批准时间

EGFR

Erbitux

Cetuximab

德国默克

2004

EGFR

Vectibix

Panitumumab

安进 & Abgenix

2006

VEGF-A

Avastin

Bevacizumab

罗氏

2004

VEGFR2, Tie2

Stivarga

Regorafenib

拜耳

2012

VEGF-A, VEGF-B, PIGF

Zaltrap

Aflibercept

再生元 & 赛诺菲

2012

VEGFR2

Cyramza

Ramucirumab

礼来

2015

下面是由北京义翘神州为大家整理热门的结直肠癌靶点以及高潜力的结直肠癌靶点。

1. 结直肠癌靶点: EGFR

EGFR 又称表皮生长因子受体, 一种分子量为 170KD 的跨膜蛋白,属于 ErbB 家族受体。该家族由 4 个关系紧密的受体酪氨酸激酶组成,分别是 EGFR (ErbB-1)、HER2/neu (ErbB-2)、 Her 3 (ErbB-3) 和 Her 4 (ErbB-4)。

研究发现,EGFR 在 60%-80% 的结直肠癌患者中高表达,而且明显高于正常组织。因此,可作为结直肠癌治疗的靶点。

目前已有两款针对 EGFR 靶点的结直肠癌药物上市,分别是德国默克公司的 Cetuximab 以及安进 & Abgenix 联合开发的 Panitumumab。Cetuximab 是人鼠嵌合单克隆抗体,而 Panitumumab 是完全人源化的单克隆抗体,两者均可特异性地与正常细胞和肿瘤细胞中 EGFR 的胞外区结合,从而抑制 EGFR 发挥作用。但如果肿瘤细胞发生 KRAS 突变,则这两种药物对肿瘤细胞毫无杀伤作用。

2. 结直肠癌靶点: VEGF 系列

VEGF 又称血管内皮生长因子, 能刺激血管内皮细胞增殖和血管成熟。 VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF- D 等。

目前有四款针对 VEGF 系列的结直肠癌靶向药物经 FDA 批准上市,分别是罗氏的 Bevacizumab、拜耳的 Regorafenib、再生元 & 赛诺菲联合开发的 Aflibercept 以及礼来的 Ramucirumab。 以 Bevacizumab 为例,是一种人鼠嵌合的单克隆抗体,通过抑制肿瘤血管生成而产生抗肿瘤作用。目前临床上将 Bevacizumab 与其他化疗药物联用,能够显著提高疗效;而且,即使对 KRAS 突变的转移性结直肠癌患者也有疗效。

3. 高潜力结直肠癌靶点

环氧化酶 -2 (cyclooxygenase, COX-2) 与炎症和肿瘤形成有关。 根据研究发现, COX- 2 在大多数结直肠癌组织中呈阳性,而在正常结肠组织呈阴性。 基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMPs) 家族目前已有 20 多个成员, 其中 MMP-1、 MMP-2、 MMP-7 和 MMP -9 的表达水平与结直肠癌相关。 因此, COX-2 和 MMP 系列可能作为结直肠癌治疗的靶点。

另外,其他一些与结直肠癌相关的靶点有 BRAF 和 RAS 等。 这些靶点都有待药企开发成药品,满足结直肠癌患者的临床需求。

值得一提的是,北京义翘神州凭借 11 年在生命科学领域的经验,为广大医药企业和科研院所客户提供结直肠癌靶点相关的高品质科研试剂,包括蛋白、抗体、基因和试剂盒等(如表 2 所示)。

表 2: 义翘神州结直肠癌靶点(部分)

EGFR

VEGF-A

VEGF-B

VEGFR1

VEGFR2

VEGFR3

COX-2

MMP-1

MMP-2

MMP-7

MMP -9

RET

RAF1

BRAF

KRAS

HRAS

NRAS

PDGFRB

PIGF

Tie2

小结

一方面,目前有多项关于结直肠癌靶向治疗的临床试验正在进行当中;另一方面,靶向治疗结合基因检测,可针对性地加强靶向药物的治疗效果,而且结直肠癌患者对该疗法的抗药性也降低。因此,未来会有越来越多的结直肠癌患者受益。

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