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新进展!Nature:“先激活后绝杀”对抗艾滋,动物试验初见成效

2018-10-12
导读
9月底,《Nature》期刊发文揭示,联合两种广泛性中和抗体对抗艾滋病,能够一次性抑制艾滋病病毒数月之久。10月3日,这一顶尖期刊再次发表了艾滋病领域的又一进展:科学家们研发出新的组合策略,能够“先激活后绝杀”(Shock and kill)休眠的HIV。

图片来源:Pixabay

抗逆转录病毒疗法(ART)的出现让艾滋病逐渐朝着慢性病的方向发展。但是,现有药物依然无法完全清除潜伏的HIV——它们会以不复制、休眠的状态寄生于CD4+ T细胞中。一旦患者停止用药,这些潜伏病毒则有重新复制、入侵的风险。这意味着,要想真正治愈艾滋病必须跨过“潜伏病毒”这一难关。

 

为此,来自哈佛医学院的Dan H. Barouch教授带领团队给出一种新的尝试:他们研发出一种双管齐下的方法,已经在患有艾滋病的猴子身上得到证实。

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0600-6

 

“先激活后绝杀”

 

“先激活后绝杀”(shock and kill)是针对潜伏病毒的主流策略,主要思路是:首先,利用药物激活潜伏在T细胞内的病毒使其暴露,随后通过增强免疫系统或者抗病毒药物消灭携带病毒的宿主细胞。

 

在最新研究中,Dan H. Barouch团队选用了两种药物:

 

1)GS-9620(vesatolimod),一种口服药物,能够激活TLR7蛋白(Toll-like receptor 7),TLR7反过来会激活免疫系统,包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞以及NK细胞,后两种负责猎杀并摧毁受病毒感染的细胞。

 

2)PGT121抗体,该抗体的一端区域负责识别并结合受感染细胞表面的关键HIV蛋白,另一端区域负责激活免疫细胞,以摧毁受感染细胞。

 

动物试验:结果积极

 

Borducchi团队用HIV和猿类免疫缺陷病毒的混合型病毒感染了44只猴子。7天后,他们开始使用类似于人类的抗逆转录病毒药物的有效组合来治疗这些感染动物。正如预期,艾滋病病毒迅速从所有猴子的血液中消失。

 

96周后,研究人员将猴子随机分成4组(每组11只)——其中,第一组不接受干预,第二组注射GS-9620,第三组注射PGT121,第四组同时注射GS-9620和PGT121。

 

猴子们接受这些治疗直到第114周,随后继续接受抗逆转录病毒治疗直到第130周,最后停止用药,等待病毒是否反弹。

 

结果显示,在停止抗逆转录病毒治疗后的21天内,研究人员在第一组猴子(没有接受药物/抗体干预)血液中均检测到了HIV。第二组(只接受GS-9620)中有10只猴子以及第三组中(只接受PGT121)有9只猴子同样检测到病毒。惊喜的是,第四组猴子,即同时接受GS-9620和PGT121的动物们,只有6只在ART停用后的第28周出现了病毒反弹的迹象。其他5只即便使用敏感的化验方法仍然没有检测到HIV。

 

为什么这种方法如此有效?研究团队发现,接受GS-9620的猴子体内的CD4+ T细胞和NK细胞都被激活了。但是仅仅激活这些细胞显然并不能够摧毁受感染的细胞,因为仅使用GS-9620治疗并不能阻止病毒反弹。更重要的是,GS-9620还能激活潜伏的病毒,使其从藏身之处“显露”出来,以便免疫系统能够锁定目标。而PGT121抗体则负责与激活的感染CD4+ T细胞上的病毒蛋白结合,以便激活的NK细胞能够攻击被感染的T细胞。

 

联合使用GS-9620药物和PGT121抗体“先激活后绝杀”(Shock and kill)病毒库的策略图

 

研究人员强调,动物试验有很理想的部分,例如在感染后几天内就开始抗病毒治疗(这对于艾滋病患者而言很难实现),在停止抗逆转录病毒治疗后这些猴子只被跟踪了大约6个月(艾滋病患者病毒反弹的时间可能会延迟2年)。

 

研究团队期待,GS-9620和PGT121(或者其他相关抗体)是否能够在患者身上也产生类似的结果。他们正在计划相关临床试验。同时,目前抗逆转录病毒药物仍然是长期治疗艾滋病的最佳和唯一选择。



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